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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

奋力共创具有澳门特色的“一国两制”实践新局面——访澳门特别行政区行政长官贺一诚******

　　新华社澳门1月19日电 题：奋力共创具有澳门特色的“一国两制”实践新局面——访澳门特别行政区行政长官贺一诚

　　新华社记者李寒芳、刘刚、王爱华

　　习近平总书记在党的二十大报告中系统阐述坚持和完善“一国两制”新理念新思想新战略，为澳门“一国两制”实践行稳致远指明了前进方向。在全面落实贯彻党的二十大精神的开局之年，就如何推动澳门各界齐心协力向前行，更好融入国家发展大局，奋力开创具有澳门特色的“一国两制”实践新局面，澳门特别行政区行政长官贺一诚近期接受了新华社记者专访。

　　加速融入国家发展大局

　　贺一诚表示，二十大报告对港澳工作进行了专门论述，为做好澳门工作提供了根本遵循。澳门回归祖国23年来，施政始终贯彻“一国两制”方针。

　　2022年12月，学习贯彻党的二十大精神中央宣讲团走进澳门。在宣讲团的指导下，澳门特区政府官员、基层社团和教育青年团体代表等各界人士对二十大报告和有关精神进行了全面深入学习。

　　二十大报告指出，支持香港、澳门更好融入国家发展大局。贺一诚说，中央给了很好的条件，澳门特区政府将更好地发挥背靠祖国、联通世界的优势，落实“一中心、一平台、一基地”建设发展定位，增强国内国际两个市场两种资源联动效应，实现新发展、开创新局面。

　　2021年9月，横琴粤澳深度合作区管理机构正式揭牌。经过一年多的探索和磨合，深合区迈入加快发展阶段，为澳门更好融入国家发展大局、丰富“一国两制”实践注入新动能。

　　“深合区不是普通的开发区，它是一个首创，澳门和内地共同去管理一片106平方公里的土地，没有先例可循。”贺一诚说，这是一篇大文章。

　　在2022、2023年财政年度施政报告中，有关深合区的发展两度被列为特区政府施政重点，专章阐述。

　　贺一诚说，深合区为澳门提供了土地和就业的支撑，为澳门的经济适度多元发展拓展更广阔的空间。我们要落实好中央给予的政策和措施，争取澳门社会的支持，全力推动深合区实现更好的发展。

　　“双15%”税收优惠政策及澳门居民个人所得税优惠政策落地实施；建立“一地两注、跨境通办”机制，实现内地和澳门投资者足不出境完成商事(业)登记；“粤澳社保一窗通”投入营运；取消横琴单牌车配额总量限制……2022年，围绕“一条主线”和产业发展、民生融合、规则衔接等重点工作，澳琴一体化发展取得阶段性重要成效。

　　贺一诚表示，粤澳双方不仅进行了基础设施建设，而且筑牢了深合区长远发展的基石，一线二线封关条件已基本具备，工作卓有成效。深合区的发展未来要在规则衔接、机制对接以及民生配套方面精准发力、寻求共识、先行先试，一步一个脚印将政策落实到位。

　　2023年是深化深合区建设、实现第一阶段目标的关键之年。贺一诚说，深合区是一个崭新的概念，要用大胆创新的思维去考虑、谋划，突破现有的瓶颈。

　　坚持不懈推进经济适度多元

　　贺一诚说，推进经济适度多元发展，致力构建适度多元的产业结构，是特区政府和社会各界共同面对的首要任务。

　　“澳门没有第一产业，第二产业占比很低，主要依靠第三产业发展，疫情的冲击更凸显了产业结构失衡加剧经济困难的问题。”贺一诚说，痛定思痛，一定要实现产业多元发展的目标，经济适度多元发展是澳门今后的主要方向。

　　2023年财政年度施政报告提出“1+4”适度多元发展策略。“1”就是按照建设世界旅游休闲中心的目标要求，促进旅游休闲多元发展，做优做精做强综合旅游休闲业；“4”就是持续推动大健康、现代金融、高新技术、会展商贸和文化体育等四大重点产业发展，逐步提升四大产业的比重。

　　2022年6月，澳门博彩法修订通过并生效；当年年底，新一轮博彩经营权竞投顺利完成。关于稳妥处理有关博彩业工作，贺一诚表示，未来将以博彩经营权公开竞投为契机，借助博企的专业技术、资源和经验，为“一基地”建设注入新动能。另一方面，围绕四大产业的发展需要，加快完善产业发展的配套制度，争取未来非博彩业占本地生产总值约六成，着力构建符合澳门实际且可持续发展的产业结构。

　　“澳门未来的整体产业方向，要一步一步扎实走。”贺一诚表示，产业多元有一个过程，不能一蹴而就。但如果这个坎过不了，以后还会面临同样的问题。

　　坚定不移维护国家安全

　　党的二十大报告指出，坚持和完善“一国两制”制度体系，落实中央全面管治权，落实“爱国者治港”、“爱国者治澳”原则，落实特别行政区维护国家安全的法律制度和执行机制。

　　在2023年财政年度施政报告中，贺一诚将“坚定不移维护国安，保持社会大局稳定”列为施政重点之一。他在专访中表示，澳门特区将始终确保政权、管治权牢牢掌握在爱国者手中，推动爱国爱澳力量发展壮大，筑牢“一国两制”行稳致远的社会政治基础。

　　自2009年以来，澳门特别行政区顺利完成澳门基本法第23条规定的维护国家安全立法，设立由行政长官担任主席的维护国家安全委员会，修订完善相关配套法律，加强执法力量建设，积极推进国家安全教育，不断完善澳门立法会选举制度，澳门维护国家安全形势总体良好。2022年，特区政府稳步推进了澳门国家安全法修改。

　　贺一诚表示，维护国家安全是澳门特别行政区的宪制责任。与时俱进启动修改维护国家安全法的工作，就是进一步树牢总体国家安全观，严格履行维护国家安全的宪制责任，不断加强维护国家安全的能力建设。

　　澳门特区政府第二个五年规划提出，特区政府坚定维护中央对澳门特区包括选举制度在内的政治制度的决定权，坚定落实“爱国者治澳”根本原则。将通过完善特区选举制度，确保澳门特区的管治权牢牢掌握在爱国者手中。

　　加快复苏踏上新征程

　　2022年是澳门深受考验的一年。受疫情严重冲击，本地主要工商业活动一度暂停，宏观经济面临前所未有的下行压力。

　　“现在阴霾正在散去，澳门经济社会发展将逐步恢复向好。”贺一诚说。

　　回望过去，贺一诚说，特区在过去三年严格根据中央疫情防控的方针制定措施，做好常态化疫情防控，社会各界齐心协力，维护民生需求、确保社会稳定，始终与内地保持着人员、经贸往来。

　　新冠病毒感染调整为“乙类乙管”后，澳门因时因势优化调整疫情防控措施。2023年1月8日是澳门与内地互免核酸证明进出境首日，当日共有39606人次入境旅客，较2022年日均旅客量上升153.5%。

　　“现在出门，应该感觉到街面上人多了，澳门的经济重现活力。”贺一诚说，今年，澳门特区在做好疫情防控、确保疫情风险可控前提下，要做好各项迎客安排，有效落实内地居民来澳恢复电子签注及赴澳旅行团等政策措施，逐步恢复旅游业和经济的活力。

　　2023年财政年度施政报告指出，目前特区经济领域两项重要而紧迫的任务是加快经济复苏和推动适度多元发展。谈及这两项任务，贺一诚表示：“复苏肯定是一个短期的目标，长期而言必须推动适度多元发展，这是破解澳门经济社会发展中深层次矛盾和问题的必由之路。”

　　2023年是澳门基本法颁布30周年，也是本届特区政府施政第四年。展望新的一年，贺一诚说，2023年开局良好，在游客人数、经济复苏、居民就业率等方面有好的发展趋向。

　　贺一诚表示，下一步澳门特区政府当务之急是做好经济工作，积极改善民生，继续按照“提振经济，促进多元，纾解民困，防控疫情，稳健发展”的施政总体方向，用好中央支持澳门发展的各项政策措施。澳门经济可望通过积极融入国家经济大循环，实现自身经济的适度多元发展，加快复苏，重新启航。

　　2022年12月23日，习近平主席在会见来京述职的贺一诚时强调，中央将全面准确、坚定不移贯彻“一国两制”方针，全力支持澳门特别行政区充分发挥自身优势和特点，奋力开创具有澳门特色的“一国两制”实践新局面，为全面建成社会主义现代化强国作出新的更大贡献。

　　“澳门发展的多重利好因素正在显现，面临着大好发展机遇。”贺一诚表示，有信心带领特区政府团队，坚持施政为民，勇于担当，积极作为，与澳门市民共同抓住机遇，让居民生活得越来越好，让特区的明天更加美好，携手共创澳门“一国两制”实践新局面。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）